Investigadores descobriram de que forma uma proteína de superfície presente nas células do cérebro, chamada Aplp1, pode estar envolvida na passagem, de célula para célula, do material associado à doença de Parkinson no cérebro.
De forma promissora, verificou-se que um fármaco oncológico aprovado pela FDA que visa outra proteína - a Lag3 - e que interage com a Aplp1, conseguiu bloquear este processo em ratinhos. Isto indica que poderá já existir um tratamento potencial para a doença de Parkinson.
Num artigo científico publicado no ano passado, uma equipa internacional de cientistas descreveu em detalhe como estas duas proteínas funcionam em conjunto para facilitar a entrada, nas células cerebrais, de agregados tóxicos da proteína alfa-sinucleína.
"Agora que sabemos como a Aplp1 e a Lag3 interagem, temos uma nova forma de compreender como a alfa-sinucleína contribui para a progressão da doença de Parkinson", afirmou em junho de 2024 o neurocientista Xiaobo Mao, da Johns Hopkins University.
"Os nossos resultados também sugerem que visar esta interação com fármacos poderá abrandar significativamente a progressão da doença de Parkinson e de outras doenças neurodegenerativas."
Mais de 8,5 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com Parkinson, a segunda doença neurodegenerativa mais comum, a seguir à doença de Alzheimer.
Trata-se de uma doença progressiva e, atualmente, sem cura, sendo frequentemente diagnosticada apenas quando os sintomas se tornam evidentes. Entre eles contam-se tremores, rigidez, problemas de equilíbrio, dificuldades na fala, perturbações do sono e questões de saúde mental. Em fases avançadas, os doentes podem acabar por ter dificuldade em caminhar ou em falar.
Aplp1, Lag3 e alfa-sinucleína: como se liga tudo
A maioria dos sintomas do Parkinson resulta da perda ou disfunção de neurónios produtores de dopamina numa região cerebral associada ao controlo motor fino, a substantia nigra. Pensa-se que este processo esteja relacionado com os corpos de Lewy - aglomerados anormais de proteínas, constituídos sobretudo por alfa-sinucleína mal dobrada - que se deslocam de neurónio para neurónio.
Embora a alfa-sinucleína, em condições normais, ajude os neurónios a comunicar, quando sofre dobragem incorreta e se torna insolúvel pode causar danos graves. Ainda assim, é difícil determinar se este fenómeno é uma causa da doença de Parkinson ou uma consequência do próprio processo patológico.
Trabalhos anteriores em ratinhos mostraram que a Lag3 se liga à alfa-sinucleína e promove a disseminação da patologia do Parkinson nos neurónios. Apesar de a eliminação da Lag3 travar substancialmente este mecanismo, não o bloqueia por completo, o que sugeria a participação de outra proteína na captação neuronal de alfa-sinucleína mal dobrada.
"O nosso trabalho já tinha demonstrado que a Lag3 não era a única proteína de superfície celular que ajudava os neurónios a absorver alfa-sinucleína, por isso voltámo-nos para a Aplp1 nas nossas experiências mais recentes", explicou a neurocientista Valina Dawson, da Johns Hopkins.
O que os testes em ratinhos mostraram sobre a entrada da alfa-sinucleína
Para investigar, os cientistas realizaram testes em ratinhos geneticamente modificados que não tinham Aplp1, ou Lag3, ou ambas. Os resultados indicaram que tanto a Aplp1 como a Lag3 conseguem, cada uma por si, ajudar as células cerebrais a absorver alfa-sinucleína prejudicial; porém, quando atuam em conjunto, a captação aumenta de forma marcada.
Nos ratinhos sem Aplp1 e sem Lag3, entrou nas células cerebrais saudáveis menos 90 por cento de alfa-sinucleína nociva. Isto significa que, quando faltavam as duas proteínas, a quantidade de agregados proteicos bloqueada foi maior do que quando apenas uma delas era eliminada.
Nivolumab/relatlimab e o bloqueio da interação Aplp1–Lag3
A equipa administrou a ratinhos normais o medicamento nivolumab/relatlimab, um tratamento para melanoma que inclui um anticorpo contra a Lag3, e observou que este também impedia a interação entre Aplp1 e Lag3. Tal como antes, isto quase bloqueou por completo a formação, nos neurónios, de agregados de alfa-sinucleína capazes de causar doença.
"O anticorpo anti-Lag3 foi bem-sucedido a evitar uma maior disseminação de sementes de alfa-sinucleína nos modelos de ratinho e demonstrou maior eficácia do que a depleção de Lag3 devido à estreita associação da Aplp1 com a Lag3", afirmou Ted Dawson, neurocientista da Johns Hopkins University.
O passo seguinte será testar o anticorpo contra a Lag3 em modelos de ratinho de doença de Parkinson e de doença de Alzheimer - áreas em que a investigação também tem apontado a Lag3 como um alvo.
A investigação foi publicada na Nature Communications.
Uma versão anterior deste artigo foi publicada em junho de 2024.
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