TNAP: como o bolso de glicerol liga a gordura castanha à mineralização óssea

As células adiposas e as células ósseas têm missões totalmente distintas: umas queimam ou armazenam energia, enquanto as outras constroem e preservam o esqueleto.

Durante muito tempo, quem investiga o metabolismo e quem se dedica às doenças ósseas trabalhou em áreas quase sem pontos de contacto.

Um estudo recente veio, porém, atravessar essa fronteira. Os investigadores identificaram uma única enzima presente nos dois sistemas, acionada pelo mesmo estímulo molecular em ambos.

Uma segunda via de produção de calor

No modelo clássico, a proteína UCP1 é a peça central do aquecimento da gordura castanha. Nos últimos anos, os cientistas observaram que, mesmo com a UCP1 desativada, a gordura castanha continuava a conseguir gerar calor.

Esse resultado deixou a comunidade científica intrigada, porque tinha de existir uma via alternativa de termogénese. A essa rota deram o nome de ciclo fútil da creatina, mas faltava ainda perceber o que, afinal, o ativava.

Na McGill University (McGill), o professor Lawrence Kazak liderou uma equipa no Rosalind and Morris Goodman Cancer Institute. Foi esse grupo que conseguiu identificar o “interruptor” em falta.

O trabalho apoia-se num artigo anterior que tinha confirmado o papel do ciclo fútil da creatina na gordura castanha clássica; o passo de ativação, no entanto, permanecia em discussão.

Identificar o “interruptor” molecular

Quando o organismo degrada gordura armazenada em resposta ao frio, liberta glicerol. A equipa da McGill mostrou que o glicerol não é apenas um subproduto metabólico sem função.

Em vez disso, o glicerol liga-se a um local até então não reconhecido numa enzima chamada TNAP.

Essa ligação torna a enzima significativamente mais ativa. Os investigadores chamaram a esse local de ligação o bolso de glicerol.

Em colaboração com a bióloga estrutural Alba Guarné, o grupo de Kazak mapeou esse bolso com cristalografia por raios X, seguindo a estrutura átomo a átomo.

A análise revelou que, assim que o glicerol se encaixa, a TNAP impulsiona com muito mais força o ciclo fútil da creatina.

“Esta é a primeira vez que identificámos como uma via alternativa de produção de calor é ativada, independentemente do sistema clássico”, disse Kazak.

Quando a gordura encontra o osso

O passo seguinte foi inesperado. A TNAP não atua apenas no tecido adiposo; também desempenha um papel na mineralização óssea.

É este processo que confere dureza ao esqueleto, ao remover moléculas que, de outra forma, impediriam o cálcio de se fixar.

Até este estudo, não havia motivo para suspeitar que duas funções tão diferentes pudessem depender do mesmo “interruptor” molecular. A equipa demonstrou que dependem - e recorreu às mesmas ferramentas laboratoriais para o comprovar.

O mesmo bolso de glicerol necessário para a produção de calor também parece ser crucial para as células que formam osso.

Essas células, chamadas osteoblastos, são essenciais para uma mineralização adequada. Quando o bolso é perturbado, ambas as funções ficam comprometidas.

Ossos moles e doença

Quando a TNAP funciona mal, os ossos não endurecem como deveriam. É precisamente o que acontece na hipofosfatasia, uma doença hereditária rara.

O quadro pode incluir fraturas, dor crónica, perda dentária e deformidades esqueléticas. Mutações fundadoras tornaram a condição mais frequente em algumas regiões do Quebeque e de Manitoba.

Uma terapêutica de substituição enzimática atualmente disponível ajuda alguns doentes. No entanto, exige injeções repetidas e não corrige o defeito de base na própria enzima.

Um medicamento capaz de aumentar a atividade da TNAP do próprio doente representaria um tipo de solução completamente diferente.

Evidência genética em humanos

Mesmo com os resultados em ratinhos e os dados estruturais, persistia uma questão: o bolso de glicerol influencia realmente a saúde óssea humana?

Com dados do UK Biobank, os investigadores procuraram pessoas portadoras de variantes genéticas naturais que codificam o bolso de glicerol. O padrão observado foi inequívoco.

Esses portadores apresentavam menor atividade enzimática no sangue e também menor densidade mineral óssea.

Assim, a relação entre o bolso, a atividade da enzima e a robustez do esqueleto ficou demonstrada em pessoas vivas, e não apenas em culturas laboratoriais e em ratinhos.

Novos fármacos no horizonte

A equipa de Kazak já realizou um rastreio de dezenas de moléculas candidatas capazes de se ligarem ao bolso de glicerol.

Felizmente, várias delas conseguem aumentar a atividade da TNAP. Um fármaco deste tipo elevaria a atividade da enzima do próprio doente, permitindo restaurar a mineralização sem necessidade de injeções repetidas.

Se esta estratégia poderá também influenciar a produção de calor na gordura castanha é uma questão à parte.

A gordura castanha continua a ser um alvo importante na investigação sobre obesidade, e a identificação de um bolso de ativação bem definido dá aos médicos um ponto de partida concreto.

Um único “interruptor”, dois sistemas

A equipa encontrou um único local molecular com duas funções completamente distintas. O glicerol - um produto habitual da degradação de gordura - foi a chave comum.

Esta descoberta aproxima áreas de estudo que, até agora, desconheciam partilhar um mesmo mecanismo.

Para os doentes com a doença, a notícia é encorajadora: uma nova geração de terapêuticas poderá potenciar a TNAP em vez de a substituir.

Alguns dos compostos candidatos já estão preparados para a próxima ronda de testes.